Svou konstrukcí patřila Praga V3S k nejlepším terénním nákladním vozidlům své doby. Díky originální konstrukci nápravových převodovek (nápravy jsou umístěny vysoko nad osou otáčení kol) má velkou světlost podvozku i při relativně malém průměru kol. Tato konstrukce na jedné straně zajišťuje dobrou průchodnost terénem, ale na druhou stranu omezuje maximální rychlost na 60 km/h.

Vzduchem chlazený dieselový motor je sice poměrně hlučný, ale spolehlivě funguje i v extrémních tepelných podmínkách (s výjimkou obtížných startů za nízkých teplot – motor tenkrát ještě neobsahoval dekompresor a žhavicí svíčky). Pro usnadnění spouštění v zimních podmínkách se vozidla vybavovala nastřikovacím zařízením JIKOV 132 pro vstřikování snadno zápalné směsi (éter) do sacího potrubí.

Všechna kola jsou vybavena kolovými redukcemi, obě zadní nápravy mají uzávěrky diferenciálů, přední náprava nemá uzávěrku, ale má přední náhon. Při zařazené redukci a 1. převodovém stupni je stoupavost až 75 % (bez vleku). Tuhé výkyvné zadní nápravy umožňovaly překonávání terénních nerovností, aniž by auto ztratilo stabilitu. Deset šípových kol (vzadu jsou čtyři dvojmontáže, vpředu dvě jednoduché montáže) zamezovalo boření vozu do měkké půdy. V3S tedy nedělají žádný problém lesní a polní cesty, na kterých jsou hluboké koleje. Některé vojenské V3S měly pod korbou umístěný naviják.

Spotřeba je 30 l nafty na 100 km, palivová nádrž má objem 120 l. Brodivost je 80 cm. Akumulátory jsou dva (12 V, 125 Ah), novější stroje byly vybaveny zásuvkou pro pomocné napájení spouštěče. Vozidlo není vybaveno servořízením. Užitečná hmotnost vozu je 5 t na zpevněném povrchu a 3 t v terénu nebo 22 vojáků. Některé Pragy V3S mají vyklápěcí čelní okna (starší série), která sloužila při jízdě v husté mlze, a střešní poklop. Speciálně upravená Praga V3S (opancéřování) tvořila základ samohybného 30 mm protiletadlového dvojkanónu vz. 53/59, známého pod krycím názvem Ještěrka.

Vůz disponuje hlavní a přídavnou převodovkou. V hlavní převodovce jsou k dispozici čtyři stupně pro jízdu vpřed, jeden stupeň pro jízdu vzad. Přídavná převodovka je dvoustupňová (silniční převod a redukovaný převod pro terén). Převodovka není synchronizována, řazení je nutno provádět s dvojitým vyšlápnutím spojky při vzestupném řazení a při sestupném nutno užít ještě meziplynu. Vedle sedačky řidiče se zapíná terénní redukce, přední náhon a naviják. Uzávěrky jsou ovládány mechanicky táhlem.

Motor je řadový, vzduchem chlazený šestiválec Tatra 912-1 o objemu 7412 cm³ s přímým vstřikem paliva a ventilovým rozvodem OHV. Výkon motoru je 98 koní (cca 70 kW) při 2000 otáčkách za minutu. Olejový filtr je lamelový, jeho čištění je ovládáno táhlem od spojky. Vzduchový filtr je kovový (typ cyklon), snadno čistitelný a musí být plněn olejem, stejným jako je v motoru. Naftový filtr je umístěn za motorem. Výkon motoru je přes převodovku předáván na nápravy přes čtyři kardany. Kardany mají kříže které jsou připevněné třmeny. Pod každým třmenem musí být pro zajištění upínací matice plechová podložka. Kardany mají teleskopickou část, na níž musí být manžety a musí být namazána. Kardany pro poslední nápravu jsou dva a jsou zalomené v domku na střední nápravě. Konstrukce z bezpečnostních důvodů nepřipouštěla vyšší rychlost z hlediska mechanické pevnosti kardanových hřídelů. Nebezpečné bylo jezdit z kopce bez zařazené rychlosti a dosáhnout tak vyšší rychlosti. Při rychlosti nad 85 km/hod dochází k uvolnění kardanu. Pokud se toto stalo ve směru jízdy, zapříčila se utržená hřídel o silnici a doslova katapultovala vozidlo. Zejména vojenští řidiči byli důrazně varováni a upozorňováni na tuto skutečnost.